财联社12月11日讯（编辑 赵昊）继英国监管机构之后，美国食品和药物管理局（FDA）上周五（12月8日）也宣布批准CRISPR/Cas9基因编辑疗法“Casgevy”，用于治疗镰状细胞病（SCD）。

来源：FDA

据了解，这是美国首次批准应用“基因剪刀”CRISPR的疗法，标志着基因治疗领域的创新进步。在通过FDA这家最公正、最权威审批机构后，这类疗法将正式进入利润丰厚的美国医疗市场。

Casgev由美国的福泰制药（Vertex Pharmaceuticals Inc.）与瑞士的CRISPR治疗公司共同开发，通过从患者的骨髓中提取干细胞，然后在实验室中对细胞中的基因进行编辑，最后再将其输回患者体内，从而产生功能性血红蛋白。

在此之前，骨髓移植是SCD唯一的永久性治疗方案。与之相比，CRISPR疗法无需寻找匹配的骨髓捐赠者，也几乎没有排异风险。《自然》杂志网站称，基于相同原理的一系列疗法已经处于临床试验，CRISPR将进入2.0的时代。

在美上市的生物科技公司Prime Medicine的首席执行官Keith Gottesdiener承认CRISPR疗法非常先进，但她指出当前只是这项技术爆发式发展的开端，“我们更想称其为‘第一代基因编辑疗法’，它们可以做一些了不起的事情，但作用相当有限。”

《自然》报道写道，科学家们已经开发出了一批新的基于CRISPR的系统，它们比原始基因编辑器具有更高的精度和更广泛的用途。

碱基编辑

荷兰鲁汶天主教大学呼吸疾病和胸外科实验室的肺部疾病专家Marianne Carlon表示，CRISPR-Cas9的监管批准为下一代基因组编辑技术奠定了基础。Carlon正在探索基于碱基编辑（Base editing）的囊性纤维化的治疗方法。

碱基编辑器是基于CRISPR/Cas9发展的新一代基因组编辑技术，碱基编辑可以实现基因组中A-to-G和C-to-T此类碱基之间的转变，与“基因剪刀”不同的是，碱基编辑不会切断DNA双链，可能降低引入潜在突变的风险。

据报道，碱基编辑疗法已被用于早期临床试验，包括治疗高胆固醇和T细胞白血病。美股上市公司Verve Therapeutics正通过A-to-G达到让PCSK9失活的效果，PCSK9是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的热门靶点。

去年12月，FDA批准了另一家美股上市公司Beam Therapeutics基于碱基编辑的CAR-T细胞疗法BEAM-201的临床试验申请，用于治疗复发/难治性急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）和T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LL）。

先导编辑

但《自然》报道提到，碱基编辑技术卓越的精度是以其不灵活性为代价的：它只能用于改变某些DNA序列，并不能将大段DNA插入基因组中。而2019年诞生的“先导编辑”（prime editing）有望解决这一限制。

与碱基编辑相比，先导编辑更加灵活，它无需依赖DNA模板便可有效实现所有12种单碱基的自由转换，而且还能有效实现多碱基的精准插入与删除。Carlon指出，先导编辑有很大的发展空间，但由于更加复杂，正面临更多挑战。

一年前，专注于先导编辑的Prime Medicine在纳斯达克上市。今年10月，公司报告了最新临床前研究数据，证明了其先导编辑器能够有效且精准地修正导致视紫红质相关常染色体显性视网膜色素变性（RHO adRP）的显性突变。

来源：Prime Medicine

目前，公司官网上共列出了18个研发项目，进度最快的是治疗慢性肉芽肿病的疗法，处于IND申报阶段。报告显示，对来自4名捐赠者的CD34+长期造血干细胞的先导编辑精确纠正了p47phox致病突变，编辑水平超过92%。

Prime Medicine高管曾表示，先导编辑的技术能够修复89%的已知的人体有害基因变异。

表观遗传编辑

除了改变基因本身序列，CRISPR系统还能通过改变“表观遗传学”来改变基因的表达方式，驱动基因功能的持久变化，科学界一直在尝试通过调控表观遗传编辑（Epigenome editing）来对抗癌症等疾病。

不过，治疗方案并没有像碱基编辑那样发展的那么快。专注于这类疗法的Tune Therapeutics的首席科学官Derek Jantz表示，有观点认为表观基因组编辑会在细胞分裂过程中被清除，“这是一个常见的误解，它的效果是非常持久的。”

今年5月，Tune展示了一项临床前实验数据，在非人类灵长类动物中关闭了PCSK9基因，而没有改变DNA序列本身，降低了坏胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇）水平。Jantz指出，这一效果至少持续了11个月。

年内早些时候，另一家表观遗传编辑公司Chroma Medicine展示了其可进行多重编辑的表观遗传编辑器，与Cas9相比，该表观遗传编辑器能够对人类健康供体来源的T细胞进行多重编辑，同时实现了对三个不同基因的持久沉默。

Chroma高管指出，实验数据支持表观遗传编辑在基因调控方面的治疗前景，还能同时保持基因组完整性，具有更高的安全性，代表了向临床患者快速推进这些疗法的重要一步。